Cosa sono?

Le Terapie Avanzate

Sono medicinali biologici innovativi che contengono materiale genetico o cellule staminali sottoposte a un processo biotecnologico realizzato in laboratori altamente specializzati

Le terapie avanzate (“ATMP”: Advanced Therapy Medicinal Products) rappresentano una nuova e fondamentale opportunità per il trattamento e la prevenzione di una varietà di patologie rare (le malattie genetiche, quelle onco-ematologiche e le malattie a lunga prognosi) o per ristabilire, correggere o modificare funzioni fisiologiche compromesse negli esseri umani.

Alcune di queste terapie consistono in una tecnologia medica molto complessa, nella quale il genoma ricombinato, è utilizzato come una sostanza farmaceutica. Vengono somministrate spesso in un’unica soluzione, intervengono in modo diretto sulle cause della malattia e non sui sintomi, e sono in grado di curare o trasformare radicalmente la storia clinica di un paziente.

I malati rari, in Italia, sono tra i 2 e i 3,5 milioni, per la diagnosi si aspetta fino a 4 anni.

A differenza dei farmaci tradizionali gli ATMP sono costituiti da materiale genetico, cellule, tessuti o combinazioni tra loro, che sono per loro stessa natura assolutamente non distinguibili da quelli naturali del paziente trattato e non più evidenziabili (come nel caso di terapie geniche di alcuni organi come retina dell’occhio, coclea dell’orecchio, etc.)

Rimarrebbero evidenziabili solo dopo procedure altamente invasive, ad esempio prelievo di midollo osseo o biopsie cutanee o muscolari, potenzialmente dannose per la vita stessa dei pazienti, oltre che decisamente costose. Si tratterebbe quindi di caratterizzare, mediante sequenziamento genomico o altre tecnologie “omiche” (trascrittomica, proteomica, metabolomica, etc.), singole cellule o tessuti in modo da distinguere quelle naturali del paziente da quelle trattate con gli ATMP.

Queste terapie comprendono anche “algoritmi” personalizzati, così come procedure ancora più specifiche e in molti casi individuali, come l’editing genomico, in cui la correzione del difetto genico è specifica di un singolo soggetto e avviene con una procedura biotecnologica assolutamente personale attraverso la “trasfezione” alle persone affette da specifiche patologie.

Sono inoltre “beni”, prodotti grazie alla ricerca scientifica, con la finalità di guarire patologie e con effetti duraturi sulla salute e il benessere delle persone.

I processi produttivi sono complessi, caratterizzati da una componente di ricerca rilevante. Sono costituiti da farmaci “vivi”, la cui sicurezza e qualità viene garantita da processi produttivi molto diversi da quelli utilizzati per i farmaci “classici”, che si basano sulla sintesi chimica.

A titolo d’esempio gli ATMP non possono essere sterilizzati, in quanto tale processo equivarrebbe alla distruzione del prodotto stesso. È proprio questa natura innovativa che rende la loro produzione un settore molto complesso, che richiede siti produttivi di alta qualità in grado di lavorare seguendo alla lettera le norme GMP (Good Manufacturing Practice)

Il carattere distintivo è il fatto che, dopo la “trasfezione” nell’organismo, la successiva fase del processo produttivo è interna all’organismo ed è continuo nel corso del tempo. In questo modo gli ATMP mantengono la loro azione curativa determinando un miglioramento permanente o comunque molto prolungato nel tempo nello stato di salute.

I dati più recenti dimostrano la persistenza di effetti terapeutici per gli ATMP, i cui trial clinici e di conseguenza gli arruolamenti dei pazienti sono iniziati circa 20 anni fa.

Gli ATMP nascono dall’innovazione biotecnologica e sono suddivisi nelle seguenti quattro grandi categorie di prodotti:

1. Prodotti medicinali di terapia genica

I prodotti medicinali di terapia genica sono rappresentati da geni ricombinanti usati come farmaci: il farmaco deve essere veicolato all’interno delle cellule malate del paziente attraverso uno specifico vettore (che può essere virale o non virale) con approccio in vivo o ex vivo. Il trasferimento di questo gene induce una modifica della cellula malata e può produrre una proteina prima mancante o inibire la produzione di una proteina aberrante. Ciò può contribuire al rallentamento o alla cura di malattie genetiche, tumori o malattie croniche.

L’approccio dipende dal tipo di terapia genica che si vuole fare: se per il paziente si prevede un trattamento in vivo, in questo caso il gene terapeutico deve essere somministrato direttamente al paziente e arriva nel tessuto di interesse tramite la circolazione sanguigna.

Nel caso del trattamento ex vivo, le cellule del paziente vengono coltivate in laboratorio, lavorate con il gene di interesse, nuovamente espanse e in seguito somministrate al paziente.

Tra le terapie geniche autorizzate dall’EMA, ad oggi ne sono state approvate 7 in Italia (incluse quelle con cellule CAR-T) per il trattamento di: ADA-SCID, distrofia retinica ereditaria, atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1, leucodistrofia metacromatica, leucemia linfoblastica acuta a cellule B, linfoma follicolare diffuso a grandi cellule B, linfoma a cellule mantellanti.

Di queste 7, ben 2 sono frutto della ricerca italiana (studi Telethon).

2. Prodotti medicinali di terapia cellulare

Le terapie cellulari somatiche sono il caso in cui il farmaco è una cellula del paziente stesso o di un donatore, che deve essere modificata in maniera sostanziale, tanto da acquisire un’attività propria diversa dalla cellula di partenza. Questi prodotti sono usati per trattare, prevenire o diagnosticare una patologia attraverso un’azione farmacologica, immunologica o metabolica delle stesse cellule o tessuti.

Ad oggi ne è stata approvata solo una in Italia per il trattamento delle fistole perianali complesse.

3. Prodotti di ingegneria tissutale

Si tratta di cellule o tessuti ingegnerizzati usati per rigenerare, riparare o sostituire tessuti umani malati o danneggiati.

Ad oggi, sono state approvate due terapie in Italia, rispettivamente per il trattamento del deficit di cellule staminali limbari e per i difetti sintomatici della cartilagine articolare del condilo femorale e della rotula.

Di queste, una è frutto della ricerca italiana.

4. ATMP Combinate

Si tratta di uno o più dispositivi medici e componenti cellulari (vitali e non) funzionali per la diagnosi, prevenzione, monitoraggio e miglioramento di patologie, riequilibrio di un danno o handicap o la modificazione dell’anatomia di un processo fisiologico e che non determina effetti nell’organismo, ma ne assiste la funzione.

Laddove esiste una manipolazione genetica esiste un grado di sovrapposizione tra i diversi approcci: terapia cellulare somatica (sCTMP), prodotto di ingegneria tissutale (TEP) e farmaco di terapia genica (GTMP) possono essere tutti considerati come prodotti medicinali di terapia genica. Un esempio è la terapia con cellule CAR-T, con cui vengono create delle cellule “assassine”. Questa consiste nell’armare i linfociti T, che svolgono un ruolo fondamentale nel processo immunitario per la distruzione di agenti difettivi. In particolare, i linfociti T vengono prelevati dal paziente, ingegnerizzati e inserito un gene che dà la possibilità di espressione di una proteina agli stessi linfociti per cui, una volta reinnestati, riconoscono in maniera specifica alcuni antigeni presenti solo nella cellula tumorale. È noto ormai che queste terapie sono efficaci anche nel lungo termine.

Oggi, e nel prossimo futuro, gli ATMP costituiranno la nuova frontiera per la cura di molte patologie rare (500.000 pazienti trattati con le terapie avanzate entro il 2030 – Growth & Resilience in Regenerative Medicine Annual Report 2020). Sono cure ad alto impatto innovativo, e altamente di precisione, che soddisfano un bisogno clinico insoddisfatto. Impattano sulla storia clinica delle persone con malattia rara, cambiando radicalmente il suo evolversi, con benefici in termini di salute ma anche con ripercussioni positive sui caregivers e sulla famiglia, oltre che sul sistema economico della sanità.

Rimangono però degli ostacoli nel percorso degli ATMP, dalla fase pre-clinica e clinica, a quella dell’accesso e sostenibilità, fino ad arrivare alle difficoltà che hanno queste terapie ad arrivare al paziente.

È dunque diventato necessario che l’Italia, attraverso una forte azione di sistema, sia messa nella condizione di garantire ai propri pazienti la disponibilità di queste terapie, intervenendo sulla cornice regolatoria perché queste possano essere sviluppate e prodotte nella massima sicurezza, con adeguati finanziamenti, con un’accessibilità uniforme, sostenibile e rapida.

I vantaggi possono essere così riassunti:

  • Azione diretta sulla cause della patologia
  • Potenziale cura di patologie severe senza terapia
  • Trattamenti potenzialmente “single shot”
  • Potenziale efficacia di lunga durata
  • Versatilità: metodi applicabili a più patologie
  • Approcci di medicina personalizzata
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